Eric A. Zizzi

Da una cellula agli atomi di un farmaco

Un’illustrazione che, scorrendo la pagina, passa da una cellula intera a una regione affollata appena sotto la sua membrana, poi a un microtubulo, a un singolo protofilamento, a un dimero di tubulina e infine agli atomi che trattengono il taxolo nella sua tasca. La cellula è schematica; ogni molecola è disegnata a partire da una struttura del Protein Data Bank. Ogni scala è descritta nel testo.

1. 20 µmCellula
2. 500 nmCitoplasma
3. 25 nmMicrotubulo
4. 5 nmProtofilamento
5. 8 nmDimero
6. 3 ÅTasca

1. 20 µm

   Una cellula

   Circa 20 µm di diametro: un nucleo, i mitocondri e una rete di microtubuli che si dirama dal centrosoma. Tutto ciò che studio avviene qui dentro, a scale da centinaia a decine di migliaia di volte più piccole.

   Tutti i temi di ricerca

2. 500 nm

   Dentro una cellula

   Appena sotto la membrana, una cellula è gremita di molecole quasi a contatto l’una con l’altra: ribosomi che producono proteine, enzimi, chaperoni come Hsp90, filamenti di actina e microtubuli, con i recettori inseriti nella membrana.

3. 25 nm

   Un microtubulo

   Un tubo cavo largo circa 25 nm, formato da 13 protofilamenti di tubulina. È abbastanza rigido da sostenere carichi e da fare da binario alle proteine motrici come la chinesina, eppure continua a crescere e ad accorciarsi alle estremità.

   Come i microtubuli sostengono e trasmettono le forze

4. 5 nm

   Un protofilamento

   Ogni protofilamento è una catena di dimeri di tubulina αβ uniti testa-coda, uno ogni 8 nm. I contatti lungo i protofilamenti e tra l’uno e l’altro tengono insieme il tubo e ne determinano la flessione.

5. 8 nm

   Un dimero di tubulina

   Due proteine molto simili, di circa 450 amminoacidi ciascuna, l’α- e la β-tubulina, disegnate qui come il percorso della loro catena principale. Ognuna lega un nucleotide guaninico: in questa struttura, GTP nell’α e GDP nella β.

   Cosa fanno gli anestetici alla tubulina

6. 3 Å

   Dove si lega il taxolo

   Il paclitaxel (taxolo), un farmaco antitumorale, occupa una tasca della β-tubulina rivolta verso l’interno del tubo e stabilizza il microtubulo. Se una molecola si lega, e con quale forza, dipende da contatti come questi, lunghi pochi ångström. Misurarli e prevederli è il cuore del mio lavoro.

   19 residui della β-tubulina arrivano entro 4,0 Å dal taxolo; i 6 più vicini sono indicati con la distanza minima, misurata sulle coordinate depositate (PDB 1JFF, risoluzione 3,5 Å).

   Prevedere come si legano le molecole

La cellula e la disposizione sono schematiche; ogni molecola è disegnata da una struttura PDB; il movimento è illustrativo. Raggio e movimento del microtubulo: vedi J. R. Soc. Interface 2025. Strutture: 1JFF, 3J6F, 8A2T, 4UG0, 5GJR, 5FWK, 1U8F, 7XP6, 3GD8, 4HYT, 3BJF, 7LUM.