Come il taxolo cambia la meccanica dei microtubuli

Il paclitaxel (taxolo) è uno dei chemioterapici più usati. Non agisce su un gene né su un recettore della superficie cellulare, ma sullo scheletro della cellula: i microtubuli, lunghi tubi cavi che danno forma alla cellula, fanno da binari per il trasporto al suo interno e separano i cromosomi quando la cellula si divide.

Uno scheletro sempre in cantiere

I microtubuli sono costruiti con una proteina, la tubulina. Coppie di unità di tubulina si impilano una dopo l’altra formando dei filamenti, i protofilamenti, che si affiancano fino a chiudersi in un tubo. In una cellula viva questi tubi crescono e si accorciano di continuo, e questo rimodellamento incessante è indispensabile per la divisione cellulare.

Il taxolo si lega alla tubulina e stabilizza il tubo, che smette di smontarsi. Una cellula che non riesce a rimodellare i propri microtubuli fatica a dividersi: per questo il farmaco è utile contro i tumori le cui cellule si dividono rapidamente.

Un microtubulo è anche un oggetto meccanico. Si piega, vibra e sopporta carichi, e queste proprietà dipendono da come sono disposte le unità di tubulina e da quanto saldamente restano attaccate alle vicine. Ci siamo quindi chiesti: se il taxolo cambia il modo in cui le unità di tubulina interagiscono, come cambia la meccanica dell’intero tubo?

Dalla tasca al tubo

Il taxolo si inserisce in una tasca della β-tubulina, una delle due unità di ogni coppia: è la tasca mostrata nella pagina iniziale di questo sito. Il problema è di scala. Il farmaco occupa una piccola cavità di una sola proteina, mentre il tubo su cui agisce è fatto di molte migliaia di proteine, e nessun metodo di simulazione da solo copre entrambe le dimensioni.

Ne abbiamo quindi combinati tre. Con la dinamica molecolare atomistica abbiamo osservato, atomo per atomo, il movimento delle unità di tubulina con e senza taxolo. L’analisi dinamica di rete ha ricostruito come il movimento di una parte della proteina sia accoppiato a quello di un’altra, un modo per mappare le vie lungo cui i segnali strutturali la attraversano. Infine un modello a rete elastica, che descrive il microtubulo come un insieme di sfere collegate da molle, ci ha permesso di studiare come l’intero tubo vibra e si deforma.

Cosa abbiamo trovato

In presenza del taxolo una regione chiamata M-loop cambiava conformazione. L’M-loop si trova nel punto in cui i protofilamenti vicini si toccano, e nelle nostre simulazioni la nuova forma rendeva più stabili i contatti laterali tra le unità di tubulina, aumentando la superficie a contatto.

Anche la tasca stessa si riorganizzava, e l’analisi di rete mostrava uno schema diverso di comunicazione all’interno della proteina: segno che, con il farmaco, il movimento si trasmette lungo percorsi diversi.

Alla scala dell’intero tubo, la diversa forma delle coppie di tubulina e i contatti laterali più saldi portavano insieme a una tendenza verso deformazioni più ampie quando il microtubulo vibra. In altre parole, cambiamenti in piccole regioni di una sola proteina si riflettono nel modo in cui si muove l’intera struttura.

Perché conta

Che il taxolo stabilizzi i microtubuli è noto, ma la catena di eventi che va dalla tasca di legame alla meccanica del tubo è ancora da chiarire del tutto. Questo studio collega i due livelli e suggerisce come modifiche alla scala della singola proteina possano alterare il comportamento della struttura che quelle proteine costruiscono.

L’approccio non vale solo per il taxolo. Lo stesso schema multiscala si può applicare ad altri farmaci che stabilizzano i microtubuli, per confrontare come ciascuno rimodella lo scheletro della cellula.

Leggi l’articolo: Cannariato, Zizzi, Tuszynski, Deriu, ACS Biomaterials Science & Engineering 10(9), 5666–5674 (2024). doi:10.1021/acsbiomaterials.4c00847