Dallo scheletro della cellula a una capsula che si apre al segnale giusto

La maggior parte dei farmaci antitumorali si distribuisce in tutto il corpo, non solo dove serve. Una strada per evitarlo è chiudere il farmaco in un contenitore minuscolo che resti sigillato nei tessuti sani e si apra solo dove trova un segnale chimico tipico della malattia. La difficoltà sta nello scegliere un segnale che le cellule sane non emettano a loro volta.

La chiave giusta

Le cellule funzionano grazie a piccole molecole che trasportano energia. La più nota è l’ATP, e alcuni contenitori sviluppati in passato erano pensati per aprirsi in sua presenza. Il problema è che anche le cellule normali ne contengono parecchio, più di 1 mM. Con il GTP, suo stretto parente, le cose cambiano: nelle cellule normali resta sotto 0,3 mM circa, mentre le cellule tumorali in rapida crescita e quelle infettate da virus a RNA ne contengono da 1,5 a 4,5 mM. Un contenitore che risponda al GTP e ignori l’ATP avrebbe quindi un innesco molto più selettivo. Prima di questo studio non ne era mai stato descritto uno.

Un prestito dal citoscheletro

In natura esiste già una proteina che reagisce al GTP. La tubulina è il mattone dei microtubuli, i lunghi tubi che le cellule montano e smontano, per esempio quando si dividono. La tubulina usa il GTP per assemblarsi, e quando quel GTP viene scisso i tubi si disfano.

Il gruppo di ricerca, guidato da Takuzo Aida in Giappone, è partito da tubulina purificata da cervello di maiale. L’ha mescolata con GTP e con una variante di GTP che non può essere scissa, in un rapporto di circa uno a cinque. L’obiettivo era regolare la stabilità dei microtubuli, ma è emerso qualcosa di inatteso: invece dei tubi, la tubulina formava fogli piatti, simili a foglie, spessi circa 5 nm. Aggiungendo poi una “colla molecolare” messa a punto nel loro laboratorio, i fogli si richiudevano in sfere cave. Una breve esposizione alla luce UV saldava il guscio, così che le capsule restassero integre anche nel siero.

Cosa hanno mostrato le simulazioni

Ogni capsula è molto più grande di un singolo foglio: per formarla ne servono almeno mille. Da qui la domanda: che cosa fa la colla ai fogli? Ho fatto parte del gruppo, insieme a colleghi di Torino e di Lugano, che ha eseguito e analizzato simulazioni di dinamica molecolare atomistica di un piccolo frammento di tubulina con le molecole di colla legate. Nelle simulazioni la colla aderiva ai punti carichi negativamente della superficie della proteina e si collegava in una rete. La quota di superficie idrofobica saliva da circa il 48% al 57%, e il frammento diventava un po’ più piatto pur restando flessibile. Un foglio più “appiccicoso” e più piatto è una spiegazione plausibile del perché molti fogli si impilino in un guscio curvo e stratificato.

Aprirsi a comando

Le capsule restavano intatte con 0,2 mM di GTP ma si disfacevano a 0,5 mM. L’ATP e altre due molecole affini, CTP e UTP, non le alteravano. Il gruppo ha caricato le capsule con doxorubicina, un chemioterapico di uso comune, e le ha somministrate a cellule umane di tumore del fegato coltivate in laboratorio. Le cellule hanno assorbito le capsule, e il farmaco le ha uccise in modo più efficace della stessa dose somministrata da sola: la vitalità cellulare è scesa a circa il 30%, contro il 48% con il farmaco libero.

Si tratta di esperimenti su colture cellulari, non su animali né su pazienti. Gli autori vedono in queste capsule dei possibili vettori di farmaci contro i tumori e, forse, contro le malattie causate da virus a RNA, e indicano nella sperimentazione in organismi viventi il passo successivo da compiere. Ciò che trovo più affascinante è l’idea in sé: usare i meccanismi della cellula, e la sua stessa chimica, come serratura e chiave.

Leggi l’articolo: Uchida, Kohata, Okuro, Cardellini, Lionello, Zizzi, Deriu, Pavan, Tomishige, Hikima, Aida, Nature Communications 13, 5424 (2022). doi:10.1038/s41467-022-33156-5